玻璃瓶丁基膠塞的膜技術(shù)及應(yīng)用

　　盡管丁基橡膠瓶塞的內(nèi)在潔凈度、化學(xué)穩(wěn)定性、氣密性、生物性能都很好，但是因配方復(fù)雜及所加原材料濃度梯度的關(guān)系，與一些分子活性比較強(qiáng)的藥物封裝后，被藥物吸收、吸附、浸出、滲透，產(chǎn)生了膠塞與藥物的相容性問(wèn)題，比較突出的是部分頭孢菌素類、部分大輸液類、以及較多中藥注射液制劑等。所以通過(guò)選用一種惰性柔軟涂層，覆蓋在膠塞表面，隔離藥品與橡膠瓶塞的直接接觸，這樣可以明顯改善與藥物的相容性。          



    今天，丁基橡膠瓶塞所使用到的各種合適膜材是國(guó)內(nèi)外丁基膠塞生產(chǎn)廠家技術(shù)人員花費(fèi)心思謀取的。


    本文（中華包裝瓶網(wǎng)）就丁基膠塞的膜技術(shù)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)做一簡(jiǎn)單表述，供各位同仁參閱，望對(duì)大家有所啟發(fā)。

一．丁基膠塞的膜技術(shù)現(xiàn)狀

    丁基膠塞覆膜以后因其眾多的優(yōu)勢(shì)：譬如通過(guò)在膠塞表面形成一層膜，可有效減少膠塞與藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透，提高藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性；提高膠塞的機(jī)械潤(rùn)滑性；大大減少由于硅油造成藥液中不溶性微粒數(shù)量的增加。


    在國(guó)外，由于丁基膠塞的生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展時(shí)間比較長(zhǎng)，如日本1957年開(kāi)始生產(chǎn)丁基橡膠瓶塞，歐美各個(gè)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家也均于1970年初實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞；在國(guó)內(nèi)，直到1992年材開(kāi)始批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞。同時(shí)，丁基膠塞的覆膜技術(shù)國(guó)外發(fā)展的時(shí)間較早，技術(shù)相對(duì)成熟一些，如美國(guó)The West Company西氏公司、日本大協(xié)日硝公司、比利時(shí)Helvoet公司等，都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞，而且均具有批量生產(chǎn)的能力。在國(guó)內(nèi)，由于丁基膠塞的膜技術(shù)發(fā)展相對(duì)較晚，能夠批量生產(chǎn)覆膜丁基膠塞而且產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定的廠家并不多，但國(guó)內(nèi)丁基膠塞廠家的技術(shù)人員經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，不斷摸索交流，也有一些廠家可以批量生產(chǎn)出來(lái)質(zhì)量比較穩(wěn)定的覆膜丁基膠塞，經(jīng)過(guò)藥廠的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，與相關(guān)藥液的長(zhǎng)期穩(wěn)定性反映結(jié)果良好，而且根據(jù)國(guó)家局13號(hào)令的相關(guān)要求，正在進(jìn)行新型藥包材的注冊(cè)工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類、各種覆膜工藝及特點(diǎn)作一介紹。


（一）（中華包裝瓶網(wǎng)）對(duì)覆膜丁基膠塞的膜材料的要求

    1）、極低的氣體透過(guò)性。

    2）、極強(qiáng)的耐水蒸氣透過(guò)性。

    3）、很高的耐化學(xué)藥品性。

    4）、很高的耐熱老化性。

    5）、具有很高的內(nèi)在潔凈度。

    6）、很好的耐臭氧及耐候性。

    7）、穩(wěn)定的輻射消毒性。

    8）、應(yīng)無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)污染性。

    9）、應(yīng)具有較好的彈性。


（二）常用的覆膜材料

    根據(jù)覆膜材料的特點(diǎn)，最常用的覆膜材料有以下幾種：

    聚二甲基硅氧烷膜
    聚對(duì)二甲苯膜
    聚Teflon、ETFE膜
    聚酯膜等。


（三）覆膜丁基膠塞的各種覆膜工藝簡(jiǎn)介

1、貼膜技術(shù)

    該技術(shù)所用膜材多為聚ETFE膜、Teflon膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜等。其中，膜Teflon是一種惰性材料,其技術(shù)產(chǎn)品用于食品和醫(yī)藥工業(yè)已獲美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的認(rèn)可。它的材料特性表述為氟系樹(shù)脂的分子結(jié)構(gòu)中具有高鍵能的碳-氟鍵，由于碳鏈外面有氟原子形成的屏蔽效應(yīng),因此Teflon具有優(yōu)異的耐藥品性；膜ETFE（乙烯―四氟乙烯共聚物）具有很好的物理化學(xué)性能，它是一種既具有PTFE的優(yōu)異性能，又具有聚乙烯易熱塑加工且價(jià)格較低的高級(jí)材料，這種膜具有平整度極強(qiáng)、單面活性處理水平高的特點(diǎn)。總之，氟化聚合物優(yōu)異的材料特性，讓它在隔離藥品方面顯出關(guān)闊的應(yīng)用，但是它的極低的表面能使之成為最難粘合的聚合物。 所以對(duì)材料表面處理技術(shù)的研究就顯得特別重要，這是一種能使氟化聚合物強(qiáng)有力地附著于高分子彈性體表面的技術(shù)。


    貼膜技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：熱合工藝不使用任何有機(jī)溶劑及粘接劑，所以無(wú)任何化學(xué)殘留物；與藥物直接接觸的薄膜沒(méi)有作表面處理，極小的表面張力可以減少對(duì)藥物的吸附；薄膜的致密性好，可以保證良好的屏蔽性能及與藥物的穩(wěn)定性；缺點(diǎn)是：易出現(xiàn)膜材粘附力不強(qiáng)，膜易脫落，膜材彈性差，覆膜膠塞硬度較大，易出現(xiàn)自密封差、針刺性能差等問(wèn)題，同時(shí)價(jià)格也較貴。


    貼膜技術(shù)工藝又可分為三種：


    A.一次成型法制備全覆膜膠塞，工藝如下：

    1）、膜表面活化處理（化學(xué)或物理方法，一般是單面處理）
    2）、膠片上覆膜（將膜材活化的表面貼在未硫化的混煉膠片上）
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、成型膠塞（可為頸部及密封面覆膜，也可為頸、冠全覆膜）
    5）、沖切

    B.二次成型法制備覆膜膠塞，工藝如下：


    1）、膜表面活性化處理（化學(xué)，物理）
    2）、混煉膠片上覆膜
    3）、真空模壓硫化成型
    4）、頸部成型
    5）、頸部沖切
    6）、頸部和冠部硫化粘接成型
    7）、頸部覆膜成型膠塞
    8）、沖切

    C.粘接成型的覆膜膠塞，此種工藝是先將膠塞生產(chǎn)出來(lái)，在膠塞表面涂上一層粘合劑，同時(shí)將薄膜壓制成膠塞形狀，并貼在膠塞上壓緊固化即可。此技術(shù)的關(guān)鍵在于粘合劑的選擇和如何涂均勻上，否則會(huì)出現(xiàn)起皮或薄膜脫落，影響使用。


2、浸涂、噴涂和刷涂技術(shù)

    該技術(shù)所用膜材通常是聚二甲基硅氧烷膜，它是一種具有適當(dāng)分子量、生物惰性很好的交聯(lián)二甲基硅油；丁基瓶塞經(jīng)涂膜后自然的就阻止了藥品的吸附擴(kuò)散，為藥品的質(zhì)量提供了保證；同時(shí)，涂膜丁基膠塞表面非常光滑，在清洗和使用過(guò)程將不需進(jìn)行硅化，直接進(jìn)行消毒滅菌即可使用，可減少因硅化不均勻而引起的硅油微粒問(wèn)題。


    這種技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：工藝路線相對(duì)簡(jiǎn)單，成本較低，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)推廣價(jià)值，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。缺點(diǎn)是：一般的涂膜工藝存在較為明顯的缺陷是若工藝操作技能差，在丁基膠塞的垂直和斜面部位容易產(chǎn)生流掛和輕微的膜厚不均現(xiàn)象。


    這種技術(shù)通常的工藝路線是： 硫化膠片活性處理→ 硫化膠片接枝處理→涂膜工藝→室溫固化→ 高溫固化→ 冷卻后固化

3、真空覆膜工藝

    這種工藝在丁基膠塞上采用的覆膜材料通常是聚對(duì)二甲苯膜（poly-parylene）, Parylene聚合物通常有三個(gè)品種：聚對(duì)二甲苯（Parylene N）、聚氯代對(duì)二甲苯（ Parylene C）和聚二氯代對(duì)二甲苯（Parylene D）。它們各自有不同的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。他們主要的不同有沉積速度、使用溫度和介質(zhì)損耗因子。Parylene聚合物是一種化學(xué)惰性好又具有良好生物相容性的高純涂層材料，已經(jīng)經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)可，已廣泛使用與各種醫(yī)療器材和包材上。


    真空覆膜工藝技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：由于Parylene是一種獨(dú)特的具有熱后可塑性聚合體,Parylene涂層過(guò)程是在室溫、真空狀態(tài)下進(jìn)行，因而，能夠滲透并覆蓋在需處理的物體上，成膜均勻一致、透明；因?yàn)槭歉蓱B(tài)過(guò)程，無(wú)催化劑或有機(jī)溶劑存在，無(wú)流掛、流失等液體涂層常見(jiàn)的涂層缺陷，是真正的無(wú)針孔涂層膜, 可以防潮、防酸、防堿、防菌、抗風(fēng)化、耐高溫（使用溫度高達(dá)275度）、抗嚴(yán)寒（零下200度）。


    真空覆膜工藝技術(shù)的要求是：要選擇使用專門的真空涂覆設(shè)備，確保設(shè)備性能符合工藝要求。


    真空覆膜工藝的技術(shù)路線是：

Parylene沉積過(guò)程
對(duì)二甲苯          活性單體         聚對(duì)二甲苯
蒸發(fā)室     裂解室     沉積室    冷阱    真空泵

    Parylene沉積過(guò)程為第一步在約150℃溫度下將固態(tài)原料對(duì)二甲苯進(jìn)行蒸發(fā)，第二步是在680℃溫度下將兩個(gè)側(cè)鏈碳碳鏈裂解生成穩(wěn)定的活性單體，最后活性單體進(jìn)入室溫狀態(tài)下的沉積室進(jìn)行聚合沉積，瞬間吸附在基體上聚合成為聚對(duì)二甲苯薄膜。剩余的氣體經(jīng)冷阱捕集，以避免沉積物進(jìn)入真空泵。


二．丁基膠塞膜技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)

    根據(jù)（中華包裝瓶網(wǎng)）上述簡(jiǎn)介，結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外丁基膠塞膜技術(shù)的使用現(xiàn)狀，獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞，具有如下發(fā)展趨勢(shì)：

    1.膜的彈性和柔韌性要好，而且均勻一致。

    2.膜材要具有良好生物穩(wěn)定性和生物相容性，要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的生物學(xué)測(cè)試，測(cè)試包括急性系統(tǒng)毒性測(cè)試皮下毒性測(cè)試。

    3.膜材和丁基膠塞成型結(jié)合后不易脫落，從而造成二次污染。

    4.膜材要具有良好的隔離性能，能有效阻止藥液對(duì)丁基膠塞中的金屬離子吸收。

    5.具有良好的潤(rùn)滑性，由于丁基膠塞在與藥液的灌裝過(guò)程中存在運(yùn)動(dòng)，良好的潤(rùn)滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動(dòng)，確保藥廠的生產(chǎn)效率。

    6.膜材要有良好的熱穩(wěn)定性和耐高溫消毒性，因?yàn)槎』�膠塞在不同的藥液中要經(jīng)過(guò)各種不同的滅菌消毒工藝，如高壓濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射射線滅菌等。

    7.工藝簡(jiǎn)單安全高效，也是丁基膠塞膜技術(shù)發(fā)展中各位技術(shù)人員所追求的。


三.小結(jié)

    總之，丁基膠塞的膜技術(shù)發(fā)展在國(guó)內(nèi)還是一個(gè)相對(duì)新生的事物，要批量生產(chǎn)國(guó)內(nèi)廣大藥廠能夠接受的覆膜丁基膠塞，還需要國(guó)內(nèi)丁基膠塞廠家的關(guān)大技術(shù)人員不斷探索優(yōu)化的，尋找合適的膜材，找到簡(jiǎn)單快捷的工藝，從而批量生產(chǎn)出來(lái)滿足藥廠需求的覆膜丁基膠塞。

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